在宅ホスピス医　高橋保正のブログ　がんのつらい痛み・悩みを一緒に解決します

Buzdar先生：
ATAC試験でもうひとつ重要なことは、アナストロゾール（商品名：アリミデックス；yasuu注釈）の安全性です。

アナストロゾールは、タモキシフェンと比較して投与中の脳血管イベントを有意に減少させました。
（オッズ比　０．５９）

他のAI（アロマターゼ阻害薬；yasuu注釈）では、脂質代謝に関与するCYP450を阻害して脂質代謝に悪影響を与え、心筋梗塞などの心血管イベントの増加が見られています。

しかし、（ATAC試験においては；yasuu注釈）心筋梗塞の発生も、両群で投与中、投与終了後いずれもほとんど変わらず、アナストロゾールによる心筋梗塞の増加は観察されていません。

また、懸念されていた骨折のリスクについては、投与終了後はタモキシフェンと同程度になることがあきらかになりました。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS２００８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

Buzdar先生：
ATAC試験で最も重要なことは、アナストロゾール（商品名：アリミデックス；yasuu注釈）はタモキシフェンよりも強力なcarryover effect（持ち越し効果；yasuu注釈）を有していることです。

再発までの期間（time to recurrence ; TTR）の絶対差は投与を終了した５年時点の２．８％から９年時点は４．８％と開いている。

また、annual hazard rate（年間のハザード比；yasuu注釈）も投与を終了した５年以降もアナストロゾールが一貫して低いままで再発リスクは増加しませんでした。

５年時点から９年時までの５年間における再発は、アナストロゾール群では２，１５９例中１４６例、７％であったのに対し、タモキシフェンは２，０７５例中１８２例、９％であり、有意差が認められました。

これらのことからアナストロゾールのcarryover effectはタモキシフェンより強いと言えます。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS200８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

野口　眞三郎先生：最初にBuzdar先生から術後ホルモン療法の現状について概説をいただきます。

Buzdar 先生：まずATAC試験（Arimidex Tamoxifen Alone or in Combination）からお話しましょう。

ご存じのように一年前、我々は追跡期間中央値100ヶ月の成績を報告しました。

ホルモン受容体陽性患者において、DFS（無病生存率；yasuu注釈）は絶対差４．１％をもって、アナストロゾール（商品名：アリミデックス；yasuu注釈）が有意に良好であった。

再発（time to recurrence　;TTR）も絶対差４．８％

ハザード比（hazard ratio ;HR）は０．７６

と、タモキシフェンの代わりにアナストロゾールを投与することでさらに４人に１人は再発を防止できる可能性があることが示されました。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS200８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

野口　眞三郎先生：閉経後ホルモン感受性乳がん患者の術後ホルモン療法では、現在アロマターゼ阻害剤（AI）が主に使用されます。

その背景にはアナストロゾールとタモキシフェンの５年投与を比較したATAC試験において無病生存率（disease free survival : DFS）がタモキシフェンに比してアナストロゾール（商品名：アリミデックス）で有意に改善され、服薬終了後もその傾向が継続することが報告されたことがあります。

しかしながら、AIの至適投与期間やAIとタモキシフェンの逐次の有用性および最適な変更期間等は明らかになっていません。

このような問題を解決するために現在様々な臨床試験が行われています。

今回のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）２００８においても閉経後ホルモン感受性早期乳がん患者を対象にタモキシフェンとレトロゾール（商品名：フェマーラ）を比較した大規模臨床試験「BIG　１－９８」の最終解析結果や、エキセメスタン（商品名：アロマシン）とタモキシフェンの大規模比較試験「TEAM」の結果が発表されました。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS200８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
”「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行”より引用

「フルベストラントは現在、アロマターゼ阻害薬（AI）との併用の有用性について、閉経後局所進行あるいは転移性乳がんを対象とした試験　SOFEA（Study of Faslodex versus Excemestane with/without Arimidex）が進行中である。

これによりフルベストラント単独投与とAI剤との併用における効果の相違があきらかになるものと期待される。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

「フルベストラントの臨床効果は、進行再発２次治療において、アロマターゼ阻害剤（AI）を上回る奏効期間を示しており、SERMs（タモキシフェンなど、抗エストロゲン剤のなかで、臓器によってはエストロゲン作用を併せもつもの；yasuu注釈）との交叉耐性を示さず、高い臨床効果が期待できる。

ただし、進行再発一次治療でのタモキシフェンとの比較において、非劣性（ほぼ同等の効果；yasuu注釈）を証明されなかったことから、臨床用量についてのさらなる研究結果が待たれる。


“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

「フルベストラントはステロイド骨格をもつpure antigenであり、ER（エストロゲン受容体）に拮抗阻害する。

さらに、ER（エストロゲン受容体）と不可逆的に結合しERのdown regulationを引き起こすことで、ERを介したシグナルを低下させる。

従って、

SERM
（selective estrogen receptor modulator；抗エストロゲン薬であるが臓器によっては、エストロゲン作用を併せ持つ；yasuu 注釈）

に対して、

SERD
（selective estrogen receptor downregulator）

と呼ばれる。


“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

「タモキシフェン（TAM）はER（estrogen receptor ; エストロゲン受容体）を阻害する薬剤として、ホルモン感受性陽性乳がんにたいする“Gold Standard”として広く使用されてきた。

しかし、このタモキシフェン（TAM）に代表される抗エストロゲン剤は、臓器によってはエストロゲン作用を併せ持つことから、

selective estrogen receptor modulator (SERM)

と呼ばれ、

骨・脂質代謝には好影響を及ぼす一方、

子宮内膜癌のリスクを上昇させるなど副作用の原因にもなる。


また、タモキシフェン（TAM）耐性乳がんの中には、逆にTAMのエストロゲン作用により増殖が促進されるタイプのものが存在することが知られている。


“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

「タモキシフェンで子宮体がんの危険性が上がるというのは事実ですが、それは1000人に１人のレベルです。

逆にタモキシフェンで乳がんの再発を抑えられるのは10人に１人のレベルです。

タモキシフェン内服中だとしても、子宮体がん検査をおこなう意義は示されていませんし、苦痛を伴いますので、症状がないのであれば余計な検査は受けない方が良いでしょう。

なおタモキシフェンには次のような副産物もあります。

１）対側乳がんの減少（対照群2%にたいし1.3%）

２）血管疾患死亡の減少

３）骨粗鬆症の予防

乳ガン110番　　　　南雲吉則先生・岩瀬哲先生　　　より抜粋引用」

「”BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ女性に対する予防的内分泌療法は勧められるか。”

推奨グレードC
エビデンスは十分と言えないので日常診療で実践する際には十分な注意を要する。

BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ女性の生涯の乳がん発病率は約80%と高率である。

乳がんの化学予防についてタモキシフェンの効果をみた二重盲検のランダム化比較試験が４件報告されている。

またラロキシフェンによる乳がんの予防効果も報告されている。

これらは全て化学予防効果を容認する報告ではあるが、いずれも対象は様々であり、BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異女性に対する化学予防の効果をエンドポイントとした試験ではない。

いくつかの症例対照研究のメタアナリシスを行った報告では、BRCA1遺伝子変異陽性322人、BRCA2遺伝子変異陽性151人が統合されて解析されている。

その結果、タモキシフェンの効果を認める傾向は同じで、タモキシフェンによる乳がんリスクの減少率はBRCA1遺伝子変異女性では13%、BRCA2遺伝子変異女性では27%であった。

すなわち、予防的タモキシフェン投与によるベネフィットはBRCA1遺伝子変異キャリアでは小幅で、BRCA2遺伝子変異キャリアではより大きい。

以上のように、BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ女性に対する予防的タモキシフェン投与により、乳がん発病リスクは減少する。

しかし、日本の現状では、日常診療で勧めるだけの根拠が不十分である。


乳癌診療ガイドライン　疫学・予防　2008より抜粋引用」